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【文/ 楊輝】

大家好，我是楊輝，來(lái)自中科院神經(jīng)科學(xué)研究所，我的研究方向主要是基因編輯。

基因編輯可以說(shuō)是21世紀(jì)生命科學(xué)最重要的一個(gè)技術(shù)之一。我們既可以用它來(lái)改善動(dòng)植物的優(yōu)良性狀，也可以用來(lái)防治病蟲(chóng)害，還可以治療疾病，更有些科學(xué)家在幻想著結(jié)合克隆技術(shù)來(lái)復(fù)活一些滅絕的生物，比如說(shuō)猛犸象。

而基因編輯技術(shù)，其實(shí)最主要的用途是用來(lái)治療各種各樣的疾病，包括癌癥、心血管疾病、老年癡呆，以及一些感染性的疾病。今天我主要給大家講基因編輯最重要的一個(gè)方面，就是如何治療單基因遺傳性的罕見(jiàn)病。

基因想必大家都知道，就是有遺傳效應(yīng)的DNA片段。我們的DNA由31億多個(gè)堿基對(duì)組成，這31億多個(gè)堿基對(duì)是由ATCG4種堿基有機(jī)地排列組合組成。

我們大概含有20000到25000個(gè)基因。雖然每個(gè)人都千差萬(wàn)別，但是即便我跟愛(ài)因斯坦相比，基因組都是非常非常相近的，不足1%的差異。愛(ài)因斯坦和黑猩猩，大家猜猜有多大的差異？其實(shí)也就比1%多一點(diǎn)點(diǎn)，但是愛(ài)因斯坦智商有200，黑猩猩智商大概70左右，大概相當(dāng)于七八歲的孩子。

所以基因任何的微小變化都可能會(huì)改變我們重大的功能性狀。在一個(gè)極端情況下，即便是一個(gè)堿基的變化都能導(dǎo)致基因功能的改變或者缺失，導(dǎo)致疾病。而我們幾乎有50%的單基因的遺傳病，都是由于一個(gè)堿基變化導(dǎo)致的。

所以科學(xué)家就想，是否能有一把鑷子把這個(gè)堿基給換掉，這樣就可以達(dá)到疾病治療的目的。想法是非常的簡(jiǎn)單，但是要實(shí)現(xiàn)起來(lái)非常非常的難。為什么呢？

首先DNA非常地小，只有2納米，比頭發(fā)絲還要細(xì)200倍，所以用一個(gè)鑷子來(lái)操作是非常非常困難的。另外只有一個(gè)堿基的變化，但是我們基因組有31億個(gè)堿基對(duì)，要找到它都非常地困難，并且找到的同時(shí)是否會(huì)引起另外31億個(gè)堿基的破壞呢？也是無(wú)法得知的。

所以科學(xué)家一直在追求一種方法，我們稱之為基因編輯?；蚓庉嬍菍?duì)DNA，在特定的片段進(jìn)行DNA小片段的插入、敲除或者替換。

要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的要有三個(gè)過(guò)程。首先是識(shí)別，需要找到它，找到特定的位置，特定的突變，這是最關(guān)鍵的部分。找到這個(gè)突變之后就要將突變給剪掉。剪掉之后再提供一個(gè)正常的模板，然后進(jìn)行修復(fù)。

第一個(gè)過(guò)程，找到這個(gè)特定的位置，非常關(guān)鍵，也非常難。關(guān)鍵在于只改變想要改造的基因，不破壞其他的基因，不然沒(méi)實(shí)現(xiàn)目的，反而可能引起許多不良的后果，剛剛也說(shuō)了，一個(gè)堿基的改變也可能引起致命的危害。為什么說(shuō)非常難呢？大家可以想象，30億的堿基里面你就選擇1個(gè)或幾個(gè)堿基進(jìn)行編輯，光找到它們也不容易吧。即便有門牌號(hào)碼也得找好半天吧。

所以我博后的老板，MIT的Rudolf Jaenisch等不及了。在他博后期間，70年代，那時(shí)他才30歲左右，和我現(xiàn)在差不多大，就有了個(gè)異想天開(kāi)的想法，直接不找門牌號(hào)碼了，先實(shí)現(xiàn)改變基因組再說(shuō)。

但是動(dòng)物的個(gè)體有許許多多細(xì)胞，如何實(shí)現(xiàn)許多細(xì)胞DNA的改變呢？正好當(dāng)時(shí)是試管嬰兒剛剛出現(xiàn)，所以他就想到，如果直接改變受精卵，之后這個(gè)胚胎最終發(fā)育成個(gè)體，是否它所有的細(xì)胞就會(huì)帶有這個(gè)基因的突變呢？他這么想也這么去做了。

他將病毒的DNA直接注射到受精卵中，然后移入到小鼠媽媽體內(nèi)。過(guò)了三周之后他獲得了小鼠，進(jìn)行基因鑒定，發(fā)現(xiàn)確實(shí)所有小鼠的細(xì)胞都帶有這個(gè)病毒的DNA，而且這個(gè)DNA能夠傳遞下去，它的后代也帶有這個(gè)DNA。

Rudolf Jaenisch因?yàn)檫@個(gè)發(fā)現(xiàn)被評(píng)為美國(guó)科學(xué)院院士，受到了總統(tǒng)接見(jiàn)。但是非常遺憾，這項(xiàng)技術(shù)與諾貝爾獎(jiǎng)失之交臂。為什么呢？我們可以看到，最關(guān)鍵的是，病毒插入到基因組的方式是一個(gè)隨機(jī)的插入，不是定點(diǎn)的插入。隨機(jī)就有可能造成傷害，還沒(méi)有達(dá)到最好的效果。嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)算不上基因編輯。

十幾年之后，另外兩位科學(xué)家真正實(shí)現(xiàn)了定點(diǎn)的基因編輯，也因此獲得了2007年的諾貝爾獎(jiǎng)。

之后的20多年，基因編輯技術(shù)經(jīng)過(guò)了幾代的發(fā)展，直到2012年發(fā)展到第三代，我們叫做CRISRP-Cas9的技術(shù)之后，基因編輯才變成幾乎每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都可以操作的技術(shù)了。