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【編譯/ 觀察者網(wǎng)專欄作者 岑少宇】

凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University）研究朊病毒的研究人員首次發(fā)現(xiàn)了人類朊病毒的表面特征，它們與朊病毒在大腦中的復(fù)制密切相關(guān)。朊病毒是一些錯(cuò)誤折疊的、會(huì)誘發(fā)不治之癥的蛋白質(zhì)。

這項(xiàng)研究的最終目標(biāo)是，幫助醞釀一種阻止人類朊病毒疾病的思路，并最終轉(zhuǎn)化為治療阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥）和其他神經(jīng)退行性疾病的新方法。

科學(xué)家們尚未發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的確切病因，但基本上同意病變蛋白質(zhì)在其發(fā)生和發(fā)展中起作用。美國(guó)有600多萬(wàn)人患有此病，據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)估計(jì)，今年他們的治療費(fèi)用將達(dá)到3550億美元。

這項(xiàng)研究由凱斯西儲(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授Jiri Safar負(fù)責(zé)，在凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的醫(yī)學(xué)院病理系Safar實(shí)驗(yàn)室、該校蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)中心，以及紐約布魯克海文實(shí)驗(yàn)室的凱斯西儲(chǔ)同步加速器生物科學(xué)中心進(jìn)行。這篇題為“結(jié)構(gòu)不同的外部結(jié)構(gòu)域驅(qū)動(dòng)主要人類朊病毒的復(fù)制”的論文，發(fā)表在6月17日出版的《公共科學(xué)圖書(shū)館·病原體》（PLOS Pathogens）雜志上。

朊病毒最早發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)80年代末，是一種由蛋白質(zhì)構(gòu)成的生物因子，可以在沒(méi)有核酸的幫助下，在活細(xì)胞中自我復(fù)制。人類朊病毒疾病以及牛海綿狀腦病（BSE，“瘋牛病”）的動(dòng)物傳播，對(duì)公眾健康產(chǎn)生了影響，極大地促進(jìn)了自我復(fù)制蛋白質(zhì)這一新科學(xué)概念的發(fā)展。

人類朊病毒可以與大腦中相鄰的正常蛋白質(zhì)結(jié)合，并造成微小的空洞。本質(zhì)上，它們把大腦變成海綿狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致癡呆和死亡。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)爭(zhēng)論：與朊病毒類似的機(jī)制，是否可能參與人類其他神經(jīng)退行性疾病的產(chǎn)生和傳播？

Safar說(shuō)：“人類朊病毒疾病是公認(rèn)的最異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，越來(lái)越多的研究表明，它們是由不同的人類朊病毒株引起的。然而，人類朊病毒的結(jié)構(gòu)研究落后于嚙齒動(dòng)物朊病毒最新的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)展，部分原因是其復(fù)雜的分子特征，以及研究疾病所必需的在生物安全方面的禁止性要求，這些研究受限的疾病通常是致命的，而且沒(méi)有治療方法?！?

研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的研究人類朊病毒的“三步法”：

1. 來(lái)自人腦的朊病毒首先暴露在高強(qiáng)度的同步輻射X射線下。光束產(chǎn)生了一類羥基自由基，在短時(shí)間的強(qiáng)光照下，這些羥基自由基選擇性地、漸進(jìn)地改變了朊病毒的表面化學(xué)成分。這種光源的獨(dú)特性質(zhì)包括其巨大的強(qiáng)度，它可以比從太陽(yáng)到地球的光亮數(shù)百萬(wàn)倍。

2. 用抗朊病毒抗體監(jiān)測(cè)短脈沖光對(duì)朊病毒的快速化學(xué)修飾?？贵w可以識(shí)別朊病毒的表面特征，質(zhì)譜分析可以識(shí)別朊病毒特異性的、基于株型差異的確切位置，從而提供對(duì)朊病毒缺陷更精確的描述。

3. 然后讓被照亮的朊病毒在試管中復(fù)制。隨著同步加速器的微調(diào)，朊病毒的復(fù)制活動(dòng)逐漸喪失，這有助于確定朊病毒在大腦中復(fù)制和傳播的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素。

紐約布魯克海文實(shí)驗(yàn)室的凱斯西儲(chǔ)同步加速器生物科學(xué)中心，圖片來(lái)源：該中心官方網(wǎng)站

醫(yī)學(xué)院負(fù)責(zé)研究的副院長(zhǎng)、這項(xiàng)工作的共同研究者馬克·錢斯（Mark Chance）說(shuō)：“這項(xiàng)工作是確定重要結(jié)構(gòu)位點(diǎn)的關(guān)鍵的第一步，這些位點(diǎn)反映了具有不同診斷特征和攻擊性的朊病毒之間的差異。因此，我們現(xiàn)在可以設(shè)想如何設(shè)計(jì)小分子與這些成核與復(fù)制位點(diǎn)結(jié)合，并阻止患者體內(nèi)人類朊病毒疾病的發(fā)展?！?

錢斯還說(shuō)：這一方法能研究錯(cuò)誤折疊蛋白的重要結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，為研究其他類似疾病，如像朊病毒一樣涉及細(xì)胞間傳播的蛋白質(zhì)疾病——阿爾茨海默病，提供了樣板。

凱斯西儲(chǔ)的Safar實(shí)驗(yàn)室成立于2008年，致力于促進(jìn)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的了解，這對(duì)于開(kāi)發(fā)新的診斷和治療策略至關(guān)重要。錢斯還是醫(yī)學(xué)院同步輻射生物科學(xué)中心和蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)中心的主任。

研究小組使用了美國(guó)國(guó)家同步輻射光源II（NSLS-II）的生物材料X射線足跡（XFP）光束線產(chǎn)生的X射線束。XFP光束線是由凱斯西儲(chǔ)大學(xué)同步生物科學(xué)中心與NSLS-II合作的，NSLS-II是美國(guó)能源部下的科學(xué)設(shè)施。

而最近斯洛伐克制藥公司“AXON神經(jīng)科學(xué)”的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種實(shí)驗(yàn)性的阿爾茨海默病疫苗似乎能安全地清除大腦中異常的tau蛋白（譯注：微管由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白），但目前尚不清楚這種疫苗是否能挽救大腦功能。