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面對迅猛發(fā)展的新冠疫情，中國亟需高效抗新冠病毒藥物。盡管美國輝瑞公司的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）和國產原研藥阿茲夫定早已獲得應急附條件批準治療新冠病毒感染（Covid-19），但或由于供應不足，或由于缺乏高質量證據(jù)，其遠遠不能滿足臨床需求。

北京時間12月29日凌晨，國際頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影響因子：176.079）在線發(fā)表了一項中國非劣效性Ⅲ期隨機對照臨床試驗（NCT05341609），其結果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復時間方面，口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物Paxlovid（4天vs. 5天；風險比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36），且不良事件更少。

論文截圖。圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學雜志》

這項試驗由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授，上海交大醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院皋源教授和中國工程院院士、上海瑞金醫(yī)院院長寧光牽頭，在7家上海醫(yī)院開展，這是奧密克戎（Omicron）變異株流行期間首個針對Covid-19患者開展的國產口服抗病毒藥物“頭對頭”Ⅲ期臨床試驗。

據(jù)NEJM獨家授權的“NEJM醫(yī)學前沿”微信公眾號稱，這是《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗，其“在今年3-5月的上海極度困難時期高質量完成，尤為難能可貴”。

此次發(fā)表由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院皋源教授，瑞金醫(yī)院寧光院士、徐懿萍教授、謝青教授作為共同通訊作者，以及瑞金醫(yī)院曹竹君、高衛(wèi)益，復旦大學附屬浦東醫(yī)院包紅、上海公共衛(wèi)生臨床中心馮海燕、仁濟醫(yī)院梅舒雅作為共同第一作者。

據(jù)瑞金醫(yī)院副院長趙任介紹，入組的新冠病人來自于瑞金醫(yī)院北部院區(qū)定點醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院負責運營管理的各大方艙。

12月29日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院發(fā)文稱，“瑞金醫(yī)院寧光院長領銜指揮團隊，連續(xù)3個多月駐守醫(yī)院運管指揮中心，白天進行全院人員、物資、設備、空間等所有醫(yī)療資源的統(tǒng)籌調配；每天晚上8點雷打不動地開展VV116臨床試驗進展線上會議。”

中國科學院大學藥學院丁健教授表示，“抗新冠病毒藥物是有效應對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎上，出臺二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實施疫情更加科學精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發(fā)、生產和儲備?？诜》肿涌剐鹿诓《舅幬锞哂惺褂梅奖?、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。”

首個國產靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑

據(jù)君實生物介紹，VV116是中國首個國產靶向新冠病毒核糖核酸聚合酶（RdRp）的小分子藥物抑制劑，可抑制新冠病毒在人體內的復制。VV116基于瑞德西韋（Remdesivir）的母體核苷（GS-441524）結構改造而來。瑞德西韋源自美國吉利德科學公司，是美國首個正式獲批用于治療新冠的藥物。但其最初的開發(fā)目標是針對丙肝病毒，具有肝臟靶向性，而肺部才是新冠治療的關鍵。因此，中國科學院上海藥物研究所沈敬山研究員帶領團隊對GS-441524進行了結構修飾，并最終篩選出VV116（編者注：2021年9月在《自然》子刊Cell Research上發(fā)文）。

VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城（科技部“一帶一路”聯(lián)合實驗室）、上海臨港實驗室、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司和上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司（688180.SH，01877.HK）共同研發(fā)。君實生物與旺山旺水共同承擔該藥物在全球層面的臨床開發(fā)和產業(yè)化工作。

君實生物12月29日發(fā)文稱，臨床前研究顯示，VV116對新冠病毒原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，并在I期臨床研究中表現(xiàn)出令人滿意的安全性、耐受性和藥代動力學性質。一項初步的小規(guī)模研究證實，與常規(guī)治療相比，在新冠病毒（SARS-CoV-2）首次檢測為陽性后5天內接受VV116治療的患者的核酸轉陰時間更短。據(jù)其介紹，2021年，VV116已在烏茲別克斯坦獲得批準用于中/重度Covid-19患者的治療。

此前，2022年3月16日，藥學領域知名期刊《Acta Pharmacologica Sinica》發(fā)表了VV116的3項I期臨床研究結果。復旦大學附屬華山醫(yī)院張文宏教授、中國科學院上海藥物研究所王震研究員、上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院劉罡一主任為共同通訊作者。

其中，研究1（NCT05227768）和研究2（NCT05201690）為隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增研究，旨在評估在健康受試者中單次和多次遞增口服VV116的安全性、耐受性和藥代動力學特征；研究3（NCT05221138）是一項隨機、開放、3周期、交叉研究，旨在觀察飲食對健康受試者口服VV116后藥代動力學和安全性的影響。

在2021年11月至2022年1月間，3項研究共納入86名符合標準的成年健康受試者，研究1納入38名受試者，研究2納入36名受試者，研究3納入12名受試者。研究結果顯示，VV116口服后吸收迅速，重復給藥可維持有效抗病毒濃度，可在空腹或普通飲食條件下口服用藥。

多項指標對照顯示效果不劣于Paxlovid

此次NEJM上發(fā)表的研究，是一項多中心、單盲（研究者保持盲態(tài)）、隨機、對照的III期臨床試驗（NCT05341609），該試驗于2022年4月4日至5月2日期間，在上海的7家新冠病毒定點醫(yī)院聯(lián)合開展，共納入822例確診為伴有進展為高風險的輕度至中度COVID-19成人患者，最終，共有771例患者接受了VV116或Paxlovid的治療。

研究將這些患者按照1:1 的比例分配至——

1.VV116 治療組：

口服，第1天600mg，每12小時給藥一次，第2~5天300mg，每12小時給藥一次，持續(xù)治療5天；

2.奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物治療組：

口服，第1~5天，奈瑪特韋片300mg和利托那韋片100mg，每12小時給藥一次，持續(xù)治療5天。

這些患者的中位年齡為53歲（范圍：18-94），其中女性占比50.2%，輕癥患者占比92.1%，75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過加強針，77.3%的患者在癥狀出現(xiàn)5天內接受了VV116或Paxlovid治療?；颊咧凶畛Ｒ姷母唢L險因素包括：年齡≥60歲（37.7%）、心血管疾?。òǜ哐獕海?5.1%）、肥胖或超重BMI≥25（32.9%）、目前吸煙（12.5%）和糖尿?。?0.1%）。

該研究的主要終點是從隨機分組至持續(xù)臨床恢復的時間，“持續(xù)臨床恢復”被定義為連續(xù)2天緩解所有與Covid-19相關的癥狀。次要療效終點包括截至第28天進展為重度/危重COVID-19或任何原因的死亡的患者比例，COVID-19相關癥狀評分和世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床進展量表評分變化、至目標癥狀持續(xù)消失的時間、SARS-CoV-2核酸檢測陰性的時間等。安全性終點包括不良事件和嚴重不良事件。