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1月24日，“上海市公共衛(wèi)生臨床中心”微信公眾號刊發(fā)《公衛(wèi)·科普 | 武器！面對新型肺炎，我們并非束手無策 ——2019新型冠狀病毒的抗病毒治療選擇》一文，該文介紹了可用于抗擊新型冠狀病毒的潛在有效的藥物。

同日，該文作者——感染病專家、復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲在接受澎湃新聞采訪時表示，臨床上發(fā)現(xiàn)，部分艾滋病抗病毒藥物用于新型冠狀病毒肺炎臨床救治取得一定療效。從武漢臨床經(jīng)驗來看，越早越好，因為這些藥物可以抑制病毒，沒有病毒了就沒有后續(xù)的一些損傷了。上海從第一個患者開始，就一直使用這一類藥物。

澎湃新聞視頻截圖

《公衛(wèi)·科普 | 武器！面對新型肺炎，我們并非束手無策 ——2019新型冠狀病毒的抗病毒治療選擇》全文如下：

截至2020年1月23日24時，全國29?。▍^(qū)、市）已累計報告新型冠狀病毒（2019-nCov）感染肺炎確診病例830例，其中重癥177例，死亡25例，港澳臺地區(qū)確診5例，國外確診9例。此次疫情的暴發(fā)恰逢中國農(nóng)歷春節(jié)，節(jié)日的喜慶氛圍并不能夠掩蓋人們對于疫情擴(kuò)散的擔(dān)憂?！翱梢匀藗魅恕?，“尚無疫苗和特效藥物”讓人們覺得，在新型病毒面前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)似乎毫無招架之力？

23日，之前被確診感染新型冠狀病毒的北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科主任王廣發(fā)接受媒體采訪時表示，艾滋病治療藥物洛匹那韋/利托那韋片（Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝）對他很有效，服用后只用了一天體溫就好轉(zhuǎn)。實際上，國家衛(wèi)生健康委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行版本（目前已更新至第三版）中，已指出克力芝可試用于新型冠狀病毒的抗病毒治療。作為傳染病專科醫(yī)師，面對突如其來的傳染病疫情，我們就是沖鋒陷陣的一線戰(zhàn)士，而上戰(zhàn)場時我們除了要戴好口罩、穿好防護(hù)服，我們更要知道自己有哪些武器可以使用，我們并不是兩手空空就被推上戰(zhàn)場。除了克力芝，經(jīng)歷過2003年SARS和2012年MERS等冠狀病毒感染肺炎疫情的我們，已經(jīng)進(jìn)行了不少研究探索，有不少潛在有效的藥物可用于抗擊新型冠狀病毒，下面就來一一介紹。

干擾素

1954年日本科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了「病毒干擾現(xiàn)象」，指的是病毒感染細(xì)胞以后，該細(xì)胞能夠合成和分泌干擾素這種蛋白質(zhì)，來干擾病毒復(fù)制，增強(qiáng)臨近細(xì)胞的抗病毒能力。人類干擾素有I型和II型，I型干擾素包括IFN-α、β、κ、λ等，是由感染病毒細(xì)胞合成分泌的，II型干擾素包括IFN-γ，主要由T淋巴細(xì)胞合成。目前臨床上抗病毒治療使用的主要是IFN-α，它可以和病毒感染細(xì)胞的特異性受體結(jié)合，從而激活抗病毒蛋白基因，進(jìn)而合成多種抗病毒蛋白。這些抗病毒蛋白能夠切斷病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒的裝配，從而抑制病毒復(fù)制。IFN-α干擾素還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)宿主的免疫防御功能。臨床上，IFN-α已被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病，還可用局部使用以提高單純皰疹病毒感染、人類乳頭瘤病毒感染的治療效果?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案（試行第三版）》中指出，IFN-α霧化吸入可作為抗新型冠狀病毒治療措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。在針對中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）以及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）的體外研究中發(fā)現(xiàn)，IFN-α以及IFN-β對冠狀病毒均有抑制效果，各亞型中，IFN-β1b型對MERS-CoV的抗病毒效果最佳。

洛匹那韋/利托那韋

克力芝是艾滋病專科醫(yī)生的老朋友了，臨床上我們給HIV感染者處方克力芝，聯(lián)合其他抗HIV藥物一起構(gòu)成所謂的「雞尾酒療法」來治療艾滋病?？肆χサ闹饕煞质锹迤ツ琼f（lopinavir），屬于蛋白酶抑制劑，主要通過和病毒蛋白酶結(jié)合抑制蛋白酶功能，如此，病毒復(fù)制過程產(chǎn)生的Gag-Pol聚蛋白就不能順利裂解，產(chǎn)生的病毒顆粒則是不成熟且無傳染性的。洛匹那韋單獨服用的生物利用度差，如果和另一種蛋白酶抑制劑——利托那韋聯(lián)用，由于利托那韋可以抑制肝臟對洛匹那韋的分解代謝，則可以增加洛匹那韋的血藥濃度，從而提高抗病毒治療效果。洛匹那韋和利托那韋構(gòu)成的合劑就是克力芝，2000年被美國FDA批準(zhǔn)上市用于艾滋病的抗病毒治療，雖然服用藥物會帶來腹瀉、嘔吐、血脂高等副作用，但由于抗病毒效果好、耐藥屏障高，目前仍作為主要的抗HIV治療藥物應(yīng)用于臨床，克力芝在我國也是作為免費抗病毒藥物提供給HIV感染者的。

冠狀病毒的復(fù)制也需要病毒蛋白酶的作用。洛匹那韋/利托那韋等針對HIV的蛋白酶抑制劑如果也能和冠狀病毒蛋白酶結(jié)合從而抑制其正常功能，則可發(fā)揮抗冠狀病毒作用。前期體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的復(fù)制。SARS疫情爆發(fā)時，中國香港學(xué)者使用克力芝聯(lián)合利巴韋林治療了41名SARS病患，發(fā)現(xiàn)相對于111名單用利巴韋林治療的患者，聯(lián)合治療的患者在癥狀出現(xiàn)后21天發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或死亡等不良事件的風(fēng)險更低（2.4% vs 28.8%）[1]。一項名為MIRACLE的臨床研究正在進(jìn)行，旨在評估克力芝聯(lián)合IFN-β是否確實有效，能否改善MERS-CoV患者的臨床結(jié)局。

Remdesivir

Remdesivir（RDV，GS-5734）是吉利德（Gilead）公司研發(fā)的一款新型核苷類似物抗病毒藥。核苷類似物可以通過抑制病毒核酸合成而發(fā)揮抗病毒治療效果。RDV目前主要是作為埃博拉病毒的試驗藥物正在進(jìn)行相關(guān)研究，其在體外具有很強(qiáng)的抗絲狀病毒效果，目前已經(jīng)完成III期臨床試驗。2016年《柳葉刀》雜志報告了一例埃博拉患者病例[2]，這名來自蘇格蘭的39歲護(hù)士在人道主義工作時不幸被感染，因腦膜炎接受住院治療，其腦脊液中發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒，她在接受RDV的試驗性治療14天后，腦脊液中的病毒水平緩慢下降到無法檢測，最終康復(fù)。隨后研究發(fā)現(xiàn)，RDV不僅對埃博拉病毒這類的絲狀病毒有效，對于呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。

通過對人肺上皮細(xì)胞進(jìn)行冠狀病毒培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)RDV具有強(qiáng)效的抗病毒療效，對于MERS-CoV和SARS-CoV，其半數(shù)有效濃度（EC50）均為0.07μM，相比之下，克力芝對于MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分別為8μM和17μM[3]。動物實驗表明，預(yù)防性和早期使用RDV能夠明顯降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺組織病毒載量水平，同時改善肺功能、緩解癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，與克力芝聯(lián)合IFN-β相比，RDV在體外細(xì)胞培養(yǎng)以及動物實驗中的表現(xiàn)都要更優(yōu)，并且是唯一能夠改善肺組織病理損傷的治療藥物[4]。

從目前的研究數(shù)據(jù)看，RDV可能是最具潛力的抗新型冠狀病毒藥物。不過關(guān)于RDV在人體內(nèi)的安全性和有效性還沒有相關(guān)研究。

親環(huán)素（Cyclophilin）抑制劑

有研究表明SARS-CoV的核衣殼蛋白會與人類細(xì)胞內(nèi)的 Cyclophilin A緊密的結(jié)合，從而為其感染和復(fù)制提供幫助。2011年瑞士和美國科學(xué)家報道環(huán)孢霉素（CsA）能抑制冠狀病毒，同年，德國和英國科學(xué)家證明了宿主的Cyclophilins是冠狀病毒的可能的藥靶[5]。研究藥物STG-175是一種新型環(huán)孢霉素衍生物，沒有免疫抑制作用，在已知同類別化合物中是一個活性很高的Cyclophilin抑制劑，有可能被發(fā)展成為一類廣譜的抗冠狀病毒藥物[6]。

其他潛在有效藥物

其他核苷類似物，例如利巴韋林和法匹拉韋，體外具有廣譜抗病毒作用，理論上具有一定的抗冠狀病毒活性。但由于冠狀病毒的外切核糖核酸酶具有RNA校對功能，利巴韋林等藥物阻止病毒核酸復(fù)制的作用會被大大減弱。用于艾滋病治療的核苷類逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑，比如替諾福韋、拉米夫定等，均具有抑制RNA合成的作用，是否能夠發(fā)揮抗冠狀病毒治療效果，值得觀察。廣泛應(yīng)用于抗擊流感的中成藥物，例如連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊等，均具有廣譜抗病毒作用，且安全性良好，可進(jìn)行相關(guān)研究進(jìn)一步驗證其在抗擊新型冠狀病毒中的實際價值。

參考文獻(xiàn)

1.Chu C M, Cheng V C, Hung I F, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings[J]. Thorax, 2004, 59(3): 252-256.

2. Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503.

3. de Wilde A H, Jochmans D, Posthuma C C, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884.

4. Sheahan T P, Sims A C, Leist S R, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14.

5. Pfefferle S, Sch?pf J, K?gl M, et al. The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors[J]. PLoS pathogens, 2011, 7(10).

6. Gallay P A, Chatterji U, Bobardt M D, et al. Characterization of the Anti-HCV Activities of the New Cyclophilin Inhibitor STG-175[J]. PloS one, 2016, 11(4).