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微信公眾號“華山感染”11月17日消息，近日，國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科王森教授作為通訊作者，艾靜文教授為第一作者與共同通訊作者，郭晶鑫、林可、蔡建鵬、張昊澄及朱峰作為共同第一作者，在《國家科學(xué)評論》（National Science Review，NSR，中科院一區(qū)，影響因子16.3分）發(fā)表題為“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的論文。

該研究通過大規(guī)模的蛋白轉(zhuǎn)錄組及代謝組學(xué)的聯(lián)合分析，確定了長新冠不同臨床亞型的多組學(xué)免疫代謝特征，找到了診斷生物標(biāo)志物和潛在治療靶點。研究創(chuàng)新性描繪了長新冠不同臨床亞型之間的同質(zhì)性及異質(zhì)性的免疫代謝特點，為長新冠的臨床診治新思路提供了堅實的基礎(chǔ)。

研究背景

新冠病毒目前仍呈常態(tài)化流行，長新冠等癥狀可長期影響部分患者生活質(zhì)量，帶來較大公共衛(wèi)生與社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

新型冠狀病毒感染目前已呈常態(tài)化流行，盡管病毒感染癥狀通常只持續(xù)2-3周，但自2020年來，多個報道提示10%左右患者在急性期之后會經(jīng)歷持續(xù)數(shù)月的呼吸困難、疲勞和腦霧等癥狀，世界衛(wèi)生組織定義其為新冠感染后綜合征，即長新冠。據(jù)報導(dǎo)，全球罹患長新冠的患者數(shù)量仍持續(xù)增加。長新冠癥狀可累及多個器官或系統(tǒng)，造成患者心理和精神障礙對于部分患者更可嚴(yán)重影響患者日常生活，并導(dǎo)致其勞動力的喪失，造成了巨大的公共衛(wèi)生壓力與社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

本研究團隊自2022年啟動了完整的長新冠多中心前瞻性隊列研究。通過對21826名首次感染新冠的患者的流行病學(xué)及臨床特征分析，發(fā)現(xiàn)8.89%的患者在感染后 6個月報告了長新冠癥狀，且其中約20-30%左右患者的癥狀可在一年的時候持續(xù)存在。因此，揭示這些長新冠癥狀的發(fā)生和持續(xù)背后的免疫機制具有較大研究價值(Emerg Microbes Infect, 2023）。

免疫系統(tǒng)炎癥活化可參與長新冠免疫損傷作用，但機制不明。

目前國際上普遍認(rèn)為機體炎癥活化及免疫失調(diào)是長新冠的主要免疫致病機制之一。其中，天然免疫及體液免疫通路的異常活躍在不同研究中各有報道。但和臨床表型存在顯著異質(zhì)性一樣，長新冠患者的免疫亞型也存在明顯異質(zhì)性，這為研究者深入理解疾病的致病機制造成了一定阻礙。按照患者主要呈現(xiàn)的臨床癥狀區(qū)分，長新冠可分為神經(jīng)長新冠、肺部長新冠、心血管系統(tǒng)長新冠以及系統(tǒng)性長新冠等。解析長新冠不同臨床亞型的同質(zhì)性和異質(zhì)性免疫致病機制將有助于探索不同長新冠患者的特異性治療方案，并最終協(xié)助探索長新冠患者的精確管理。

研究內(nèi)容

在此之前，團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)長新冠患者中間存在天然免疫通路的活化，且這些患者的臨床炎癥檢測相關(guān)指標(biāo)與長新冠臨床和心理癥狀呈正相關(guān)（J Transl Med, 2024）。同時本研究團隊對免疫治療及抗病毒治療對長新冠發(fā)病的影響進(jìn)行了初步探討（Clin Microbiol Infect,2024）。

在本研究中，研究團隊通過包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn)，長新冠患者整體呈現(xiàn) MAPK 通路激活增高，而康復(fù)的長新冠患者則表現(xiàn)出該反應(yīng)的下調(diào)（圖1）。長新冠的異質(zhì)性特征在不同亞組中表現(xiàn)為多組學(xué)特異性標(biāo)志：多系統(tǒng)（MULTI）癥狀亞組表現(xiàn)為甘油磷脂和醚類脂質(zhì)代謝增強，神經(jīng)（NEU）亞組表現(xiàn)為糖蛋白合成代謝增加，心腦（CACRB）亞組表現(xiàn)為丙酮酸代謝增加和巨噬細(xì)胞極化受抑，肌肉骨骼+系統(tǒng)性（MSK+SYST）亞組表現(xiàn)為甘油磷脂代謝增高，而心肺（CAPM）亞組則表現(xiàn)為 NF-κB 信號通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被選為診斷長新冠的潛在生物標(biāo)志物，而 CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）則是各個相應(yīng)亞組的血清特異性蛋白（圖2）。該研究提供了長新冠同質(zhì)及亞組之間異質(zhì)性的的病理生理解釋，為未來的診斷和治療干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。

圖1

圖2

討論和解讀

本研究報道了長新冠患者總體及不同臨床亞型的大規(guī)模蛋白基因組學(xué)特征，涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步揭示臨床表現(xiàn)同質(zhì)性和異質(zhì)性背后的免疫特征提供了寶貴的資源，并促進(jìn)針對特定亞組的免疫治療潛力探索。

從全球來看，長新冠癥狀在人群中表現(xiàn)出顯著的臨床和免疫異質(zhì)性。本研究中，所有長新冠患者無論亞組類別均表現(xiàn)出 MAPK 激活水平升高，而 MAPK 激活較強的患者癥狀持續(xù)時間更長，最長可達(dá)12個月。本研究提供的信息再次提示長新冠的診療需要個體化的探索，臨床需要通過分子生物學(xué)等手段，找到亟需干預(yù)的患者，而不是針對所有自訴臨床癥狀的患者進(jìn)行干預(yù)。

盡管全球科學(xué)界已初步達(dá)成共識，認(rèn)為免疫失調(diào)是長新冠癥狀的主要潛在原因之一，但較少有研究關(guān)注長新冠不同亞組之間共同的免疫特征。本研究進(jìn)一步通過結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的多組學(xué)分類，識別了長新冠的5個獨特免疫代謝亞組，與臨床亞型相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼+系統(tǒng)性（MSK+SYST）亞組和 神經(jīng)（NEU ）亞組的一年緩解率低于其他亞組，提示這些癥狀的患者可能需要更長的恢復(fù)期。這一發(fā)現(xiàn)與此前研究發(fā)現(xiàn)的生物過程恢復(fù)模式不同一致。目前，阻礙進(jìn)一步機制研究的一個障礙是缺乏長新冠動物模型。近期一項研究成功建立了肺部病毒感染后遺癥的小鼠模型，這可能極大地推動未來對潛在治療方法的探索。

本研究基于大規(guī)模多組學(xué)隊列，從臨床以及綜合轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝特征方面全面描繪了長新冠的同質(zhì)性和異質(zhì)性，揭示了尚未完全通過臨床表現(xiàn)分析捕捉到的長新冠各亞組的共有和獨特分子與免疫機制，可能為開發(fā)個性化治療策略開辟新路徑，最終為臨床實踐帶來益處。我們希望本文中描述的觀察結(jié)果和分析結(jié)論，通過揭示患者間共享和個性化的免疫特征，為長新冠的發(fā)病機制、進(jìn)展和治療的深入研究提供豐富資源。