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國產(chǎn)納米脂質(zhì)體突破量產(chǎn)瓶頸 網(wǎng)紅藥物“快遞員”降“薪”了

通訊員 唐 塘 科技日報記者 張 曄

人一生病，往往就要掛水吃藥。但是，藥物進(jìn)入人體后，想要到達(dá)指定位置，滯留更長時間，更好地被吸收，還要避免被“友軍誤傷”，并非一帆風(fēng)順。

近20年來，越來越多的新型納米藥物制劑涌入市場，擁有載體中“小籠包”之稱的納米脂質(zhì)體應(yīng)運而生。這種由脂質(zhì)雙分子層形成的粒徑在納米級別的囊泡，可將毒副作用大、穩(wěn)定性差、降解快的藥物包裹其中。通過與細(xì)胞膜融合，將攜帶的藥物濃集于病灶部位，以實現(xiàn)靶向給藥，同時可以提高療效、降低毒性、增強穩(wěn)定性。

近日，東南大學(xué)顧寧教授帶領(lǐng)團(tuán)隊，打破國外的技術(shù)壁壘，攻克了納米脂質(zhì)材料的關(guān)鍵技術(shù)，建成了國內(nèi)首條、國際上規(guī)模最大的脂質(zhì)納米粒生產(chǎn)線，并獲得江蘇省科技進(jìn)步一等獎。

那么，這種納米級別的“小不點”，是如何擔(dān)當(dāng)起“打包”“運送”一條龍服務(wù)重任的？納米脂質(zhì)體除了在藥物載體中大顯身手，還有哪些不為人知的用途？

被譽為“返老還童”的秘密武器

脂質(zhì)體的形成，要感謝一種叫磷脂的物質(zhì)所擁有的自組裝性質(zhì)。磷脂是一種兩親性物質(zhì)，一端親水一端親油，由于自身分子構(gòu)型的特殊性，磷脂在水里會自發(fā)組裝成雙分子膜的結(jié)構(gòu)，把一部分包在里面，通常被稱為“囊泡”。

最早的脂質(zhì)體是在水中天然形成的。在科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了它的特殊本領(lǐng)后，就嘗試用人工方法合成磷脂化合物，以達(dá)到大批量制造的目的。脂質(zhì)體的直徑通常是幾十納米到零點幾毫米，“納米脂質(zhì)體”就是粒徑為納米級別的脂質(zhì)體。

脂質(zhì)納米材料的膜結(jié)構(gòu)跟細(xì)胞膜非常接近，為藥物遞送和吸收提供了方便。因此，脂質(zhì)體可以將有效成分包裹后導(dǎo)入細(xì)胞，讓有效成分輕易進(jìn)入細(xì)胞。

在許多常見藥物中，都有脂質(zhì)體的功勞。比如抗腫瘤藥物、靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)藥物、蛋白質(zhì)及核酸類藥物、抗菌藥物、抗炎激素藥物等。而且，以脂質(zhì)體為載體的藥物“皮實不嬌貴”，怎么給藥都可以，靜脈注射、皮下和肌肉注射、口服給藥、肺部給藥、皮膚給藥都不在話下。

“脂質(zhì)體的大小與給藥途徑和藥物釋放速率有關(guān)，但納米級別的脂質(zhì)體作為藥物載體優(yōu)勢明顯?！鳖檶幗淌诟嬖V記者，如柔紅霉素脂質(zhì)體，其粒徑為60—120納米，由于其粒徑小，進(jìn)入血液循環(huán)后不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所識別，從而能在血液循環(huán)中滯留較長的時間。同時，該藥物制劑沒有明顯的心臟毒性。

近年來，越來越多的納米脂質(zhì)體藥物涌入國際市場，成為國際上發(fā)展最快的一種高端藥物制劑。納米脂質(zhì)體不僅在制藥界大顯身手，還在化妝品中擔(dān)當(dāng)專業(yè)“快遞員”。它可以很好地保持化妝品的活性，使生長因子等成分更快更完全地進(jìn)入皮膚角質(zhì)層從而增強細(xì)胞修復(fù)力。因此，脂質(zhì)體包裹被譽為“返老還童”的秘密武器。

親油親水“兩親性”增加量產(chǎn)難度

近年來，在國際藥學(xué)界，靈巧多能的納米脂質(zhì)體幾乎已成“網(wǎng)紅”。

目前，全球共有29個納米脂質(zhì)體藥物獲批上市。此外，還有87個納米脂質(zhì)體藥物處于臨床研究階段，132個納米脂質(zhì)體藥物處于臨床前研究階段。其中，獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的納米脂質(zhì)體藥物有13個。

與此形成鮮明對比的是，我國僅有3個納米脂質(zhì)體藥物獲得生產(chǎn)批文，分別為注射用紫杉醇脂質(zhì)體、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體。

而在10年前，我國的相關(guān)藥物和化妝品更是一片空白，中國老百姓根本接觸不到此類藥物和化妝品，因為當(dāng)時脂質(zhì)納米材料的關(guān)鍵技術(shù)都掌握在外國人手中。

納米脂質(zhì)體藥物在國際上的市場占有量逐年增加，而我國在該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展一直較慢，“究其原因，一是納米脂質(zhì)體藥物所需要的脂質(zhì)納米材料完全靠進(jìn)口，其價格遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過原料藥本身；二是國產(chǎn)脂質(zhì)體藥物制劑的質(zhì)量、純度和穩(wěn)定性有待提升；三是脂質(zhì)納米材料的組裝技術(shù)及脂質(zhì)納米藥物的制劑工藝水平要求高、難度大?！鳖檶幗淌诟嬖V記者。

20世紀(jì)70年代，脂質(zhì)體剛開始作為藥物載體時，由于結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定和藥物包封率低而一度被人們忽視。隨著對脂質(zhì)體的深入研究，現(xiàn)在已初步解決了存在的問題。20世紀(jì)90年代初期，經(jīng)濟、高效的抗真菌和抗癌藥物脂質(zhì)體產(chǎn)品先后投入市場，極大推動了脂質(zhì)體的研究與發(fā)展。

脂質(zhì)納米材料具有獨特的親水、親油“兩親性”，使得在同一藥物里同時添加親油親水藥物和活性成分成為了可能。

但是，科研人員也發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)納米材料“兩親性”是一把“雙刃劍”，它在為載藥提供了便利的同時，也增加了量產(chǎn)的難度。因此，脂質(zhì)納米材料制備工藝復(fù)雜，導(dǎo)致很難去除雜質(zhì)，中間體及產(chǎn)品難于純化，因而很難實現(xiàn)量產(chǎn)。

“風(fēng)吹兩邊倒”用好也是寶

制備納米脂質(zhì)體的原材料并不復(fù)雜，但是掌握不了門道，就做不出合格的納米脂質(zhì)體。

做得好的脂質(zhì)體，有著磷脂雙分子外殼，跟細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)很相似，個頭又很小，直徑基本都在150納米以下，有助于活性物的滲透。

實現(xiàn)脂質(zhì)納米材料國產(chǎn)化，合成工藝路線尤為重要。為此，顧寧教授團(tuán)隊提出了創(chuàng)新的脂質(zhì)納米材料合成純化新工藝。他們通過自制的分離填料和自主的分離純化技術(shù)，實現(xiàn)了高純度脂質(zhì)納米藥用載體材料的產(chǎn)業(yè)化。

脂質(zhì)納米材料一端親水一端親油，看似“風(fēng)吹兩邊倒”的墻頭草特性，如何用好也大有講究?？蒲腥藛T經(jīng)過反復(fù)實驗終于找到了“錦囊妙計”?！拔覀儎?chuàng)造性地將油溶性藥物放在親油的外層，水溶性藥物放在親水的內(nèi)層，最大程度地發(fā)揮了藥物的作用，真正做到揚長避短?！鳖檶幗淌谡f道。

據(jù)顧寧教授介紹，他們研發(fā)的脂質(zhì)納米材料合成純化新工藝，采用“一鍋煮”反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體，產(chǎn)率成倍提升。同時，采用脂質(zhì)體配位技術(shù)，突破了甘草酸藥物磷脂復(fù)合物組裝的關(guān)鍵瓶頸，將甘草酸二銨和脂質(zhì)材料磷脂酰膽堿絡(luò)合，形成脂質(zhì)復(fù)合物，大幅改善了甘草酸的親脂性，使其更易穿越消化道的多重膜結(jié)構(gòu)進(jìn)入血液循環(huán)，有效解決了甘草酸口服生物利用度低的難題。

項目成功后，國內(nèi)脂質(zhì)納米材料的價格大幅下降，顯著降低了脂質(zhì)體藥物的整體成本。此外，脂質(zhì)納米粒技術(shù)已在國內(nèi)一線化妝品公司得到廣泛應(yīng)用，在制備具有美白、抗衰老、去皺等功能的化妝品中大顯身手。