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細胞衰老和干細胞耗竭作為機體衰老的重要標志，是驅(qū)動老年疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。骨關節(jié)炎（Osteoarthritis，簡稱OA），又稱退化性關節(jié)炎，是一種常見的衰老相關疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增加。中國40歲以上群體骨關節(jié)炎患病率近50%。對于骨關節(jié)炎患者，目前尚無安全有效的治療方法。

伴隨著衰老，關節(jié)內(nèi)的多種細胞，如軟骨細胞、滑膜細胞、間充質(zhì)干細胞均發(fā)生細胞衰老及功能退化。有研究表明，間充質(zhì)干細胞的衰老和耗竭是骨關節(jié)炎的誘因之一。

據(jù)澎湃新聞消息，此前的3月26日，中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學湯富酬研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組在國際學術期刊《細胞報告》（Cell Reports）發(fā)文，歷經(jīng)4年，研究團隊最終找到間充質(zhì)干細胞的“年輕化”因子——表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白CBX4，并提示CBX4基因治療對骨關節(jié)炎的干預效果明顯。

本文圖自澎湃新聞

4月1日，上述3個研究組再次合作，在《公共科學圖書館?生物學》（PLoS Biology）在線發(fā)表題為“Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis”的論文。該研究首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干細胞去衰老（De-senescence）及骨關節(jié)炎基因治療中的作用及分子機制，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點。

該研究工作由中科院生物物理所、中科院動物所、中科院干細胞與再生創(chuàng)新研究院、北京大學、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、復旦大學等機構合作完成。

這兩項接連發(fā)布的研究可視作“姊妹篇”。劉光慧此前在接受澎湃新聞采訪時表示，“實驗室經(jīng)過系統(tǒng)的篩選，目前鑒定出至少5個可維持人間充質(zhì)干細胞年輕態(tài)的單蛋白因子，CBX4是其中之一。”而這次最新論文中的YAP和FOXD1為鑒定出的其他兩個“年輕因子”。

論文中提到一條調(diào)節(jié)細胞生長的信號通路——“河馬通路”（ Hippo信號通路）。在哺乳動物中，Hippo信號通路可通過調(diào)控細胞增殖、凋亡及干細胞自我更新來控制器官大小。近年來的研究還證實，Hippo信號傳導通路還在癌癥發(fā)生等發(fā)面發(fā)揮著重要作用。

研究團隊鎖定的目標是該Hippo信號通路的核心蛋白之一轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP。

研究人員首先利用CRISPR/Cas9基因編輯技術和定向分化技術產(chǎn)生YAP特異性敲除的人胚胎干細胞和間充質(zhì)干細胞。YAP缺失的人間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出嚴重的加速衰老表型，提示YAP在維持人成體干細胞年輕態(tài)中發(fā)揮著關鍵作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)YAP的新型靶基因FOXD1介導YAP缺失引起的細胞衰老。YAP及其目標轉(zhuǎn)錄因子TEAD共同作用于FOXD1基因的啟動子區(qū)域并激活FOXD1轉(zhuǎn)錄。

更為重要的是，復制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質(zhì)干細胞均伴隨著YAP和FOXD1蛋白表達的下調(diào)；而過表達YAP或FOXD1均可有效延緩人間充質(zhì)干細胞的衰老。

基于人干細胞“年輕因子”YAP和FOXD1的骨關節(jié)炎基因療法

類似于此前針對“年輕因子”CBX4的研究，團隊同樣用小鼠體內(nèi)實驗進一步證明，YAP或FOXD1蛋白的過表達作為骨關節(jié)炎基因治療方案的可行性和有效性。以慢病毒載體為基因?qū)朊浇?，研究人員將編碼YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨關節(jié)炎的小鼠的關節(jié)腔內(nèi)。數(shù)周的YAP或FOXD1基因治療均可顯著降低關節(jié)軟骨中衰老細胞的比例，有效抑制關節(jié)軟骨退化及關節(jié)腔炎癥，從多個方面顯著改善骨關節(jié)炎的病理表型。

該研究結果首次確立了YAP-FOXD1“年輕通路”對于人干細胞去衰老及骨關節(jié)炎治療的關鍵性作用。這是繼近期劉光慧團隊發(fā)現(xiàn)干細胞“年輕因子”CBX4后，骨關節(jié)炎基因治療領域的又一次突破。

研究團隊認為，這些研究結果均證明通過基因?qū)敫杉毎澳贻p化（去衰老）”因子治療骨關節(jié)炎的可行性，為骨關節(jié)炎等衰老相關疾病的干預提供全新的解決方案，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。