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比對已積累豐富安全性信息的國際同類藥物（帕博利珠單抗和納武利尤單抗），在接受特瑞普利單抗單藥治療和聯(lián)合治療的患者中未發(fā)現(xiàn)已知PD-1不良反應(yīng)外新的安全性信息。國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥監(jiān)局”）藥品審評中心對于抗腫瘤創(chuàng)新藥基于單臂臨床試驗(yàn)獲得有條件批準(zhǔn)的政策出發(fā)點(diǎn)和申報數(shù)據(jù)的安全性有明確的要求，其中風(fēng)險/獲益評估（臨床獲益高于藥物潛在的副作用風(fēng)險）是指導(dǎo)腫瘤藥物獲批的重要原則，而晚期惡性腫瘤單臂研究中呈現(xiàn)的部分安全性數(shù)據(jù)僅為審批參考指標(biāo)之一。

（三）特瑞普利單克隆抗體注射液的有效性

拓益?（特瑞普利單抗）在同類產(chǎn)品中優(yōu)異的療效性在第一個獲批適應(yīng)癥“既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤”的臨床試驗(yàn)中被充分論證：中位總生存期達(dá)到22.2個月，對比同樣在中國病人中進(jìn)行的進(jìn)口產(chǎn)品帕博利珠單抗的中位總生存期12.1個月，完全不亞于同類進(jìn)口藥物，最終定價還打破了跨國藥企腫瘤免疫藥物的價格壟斷，一年用藥花費(fèi)不到同類進(jìn)口藥物海外定價的六分之一。

此外，公司還開展了超過三十項(xiàng)特瑞普利單抗的1-3期臨床試驗(yàn)。特瑞普利單抗在二線及二線以上局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者人群中獲得了25.8%的客觀緩解率，PD-L1陽性人群的客觀緩解率更是達(dá)到41.7%，總體人群中位總生存期達(dá)到14.4個月。特瑞普利單抗也是全球第一個完成既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌關(guān)鍵注冊臨床并且提交上市申請的抗PD-1單抗；特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼作為晚期黏膜黑色素瘤患者一線治療獲得48.5%的客觀緩解率，及86.2%的疾病控制率，中位無進(jìn)展生存期達(dá)7.5個月，中位總生存期仍在跟蹤中；在肝內(nèi)膽管癌的聯(lián)合治療中獲得了80%的客觀緩解率和93.3%的疾病控制率，為已報道同類產(chǎn)品數(shù)據(jù)中最優(yōu)；在EGFRTKI耐藥后的晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療中獲得了50%的客觀緩解率和87.5%的疾病控制率。這些臨床數(shù)據(jù)已發(fā)布于國內(nèi)和國際一流學(xué)術(shù)會議和期刊，如中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會、《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）、《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology），《血液與腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Hematology & Oncology），《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research）。

特瑞普利單抗注射液和同類產(chǎn)品在相同獲批適應(yīng)癥既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效性數(shù)據(jù)對比如下（非頭對頭試驗(yàn)）：

如上圖所示，特瑞普利單抗注射液：客觀緩解率（ORR）：17.3%，疾病控制率(DCR)：57.5%，中位數(shù)總生存期(mOS)：22.2月，12個月總生存率：67.3%；國際大廠進(jìn)口PD-1資料：客觀緩解率（ORR）：16.7%，疾病控制率(DCR)：38.2%，中位數(shù)總生存期(mOS)：12.1個月，12個月總生存率：50.6%。

特瑞普利單抗注射液和同類產(chǎn)品在二線及二線以上局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌有效性數(shù)據(jù)對比如下（非頭對頭試驗(yàn)）：

如上圖所示，特瑞普利單抗注射液：客觀緩解率（ORR）：17.3%，疾病控制率(DCR)：57.5%，中位數(shù)總生存期(mOS)：22.2月，12個月總生存率：67.3%；國際大廠進(jìn)口PD-1資料：客觀緩解率（ORR）：16.7%，疾病控制率(DCR)：38.2%，中位數(shù)總生存期(mOS)：12.1個月，12個月總生存率：50.6%。特瑞普利單抗注射液和同類產(chǎn)品在二線及二線以上局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌有效性數(shù)據(jù)對比如下（非頭對頭試驗(yàn)）：特瑞普利單抗不僅獲得了國家藥監(jiān)局的認(rèn)可，同時也獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“FDA”）的認(rèn)可。至今，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領(lǐng)域獲得FDA授予的3項(xiàng)孤兒藥認(rèn)定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定（該項(xiàng)認(rèn)定的定義是：初步臨床證據(jù)表明，該藥物在臨床重要終點(diǎn)上可能比現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善）。特瑞普利單抗也是中國第一個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的自主研發(fā)抗PD-1單抗。

以上臨床研究結(jié)果表明，特瑞普利單抗作為首款中國自主研發(fā)的抗PD-1抗體，在多項(xiàng)已完成的適應(yīng)癥中展現(xiàn)了優(yōu)秀的有效性。

拓益?（特瑞普利單抗）在中國上市兩年以來，已經(jīng)惠及了很多中國的黑色素瘤患者，從臨床試驗(yàn)走向臨床實(shí)踐的過程中積累了大量真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，從而印證了拓益?在療效和安全性上的卓越表現(xiàn)。

（四）特瑞普利單克隆抗體注射液臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況

1、有條件批準(zhǔn)上市

根據(jù)《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》，申請有條件批準(zhǔn)的新藥應(yīng)該是擬用于預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進(jìn)展至更嚴(yán)重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品。目標(biāo)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療手段應(yīng)具有未被滿足的臨床需求。特瑞普利單抗在進(jìn)行新藥申請時，國內(nèi)并無針對既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗PD-1單抗獲批，且特瑞普利單抗與既有療法相比對疾病的嚴(yán)重結(jié)果有明顯改善作用，屬于針對治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進(jìn)展至更嚴(yán)重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品，符合有條件批準(zhǔn)的相關(guān)條件。在國內(nèi)，帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗均通過有條件批準(zhǔn)首次上市。

2、關(guān)于一線治療黑色素瘤適應(yīng)癥臨床研究進(jìn)展

在特瑞普利單抗有條件獲批時已就要求的確證性臨床試驗(yàn)方案與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致意見并開始實(shí)施，即一項(xiàng)考察JS001對比達(dá)卡巴嗪一線治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤的隨機(jī)、對照、多中心、III期臨床研究。根據(jù)特瑞普利單抗的《藥品注冊批件》，公司需要在五年有效期內(nèi)完成上述確證性臨床試驗(yàn)。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)進(jìn)展，公司預(yù)計在規(guī)定時限內(nèi)完成這個確證性臨床試驗(yàn)不存在實(shí)質(zhì)性障礙。由于新冠疫情影響病人入組速度，且黑色素瘤在中國屬于小適應(yīng)癥，發(fā)病率低，根據(jù)目前的臨床進(jìn)展情況，公司預(yù)計爭取將于2021年底前完成該臨床試驗(yàn)。

3、其他適應(yīng)癥臨床進(jìn)展

除已獲批1項(xiàng)黑色素瘤相關(guān)適應(yīng)癥以外，特瑞普利單抗正在全球開展超過30個單藥治療及聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等適應(yīng)癥。其中包括15項(xiàng)關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn)，以及1項(xiàng)正在美國開展的針對多種實(shí)體瘤的Ib期臨床試驗(yàn)。2020年4月，特瑞普利單抗注射液用于治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)╱轉(zhuǎn)移鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請獲得國家藥監(jiān)局受理。2020年5月，特瑞普利單抗注射液用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥上市申請獲得國家藥監(jiān)局受理。上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥已被國家藥監(jiān)局依法納入優(yōu)先審評程序。在海外市場，2020年3月，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。2020年9月，特瑞普利單抗注射液用于鼻咽癌的治療獲得FDA突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation），特瑞普利單抗成為首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的國產(chǎn)抗PD-1單抗。突破性療法源于《美國食品和藥物管理局安全及創(chuàng)新法案》(FDASIA)的規(guī)定，適用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病且初步臨床證據(jù)顯示出顯著優(yōu)于現(xiàn)有療法的藥品，旨在加速該藥品的開發(fā)和審評程序，是繼快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評之后，F(xiàn)DA又一重要的新藥評審?fù)ǖ?。根?jù)規(guī)定，獲得突破性藥物療法認(rèn)定的藥物開發(fā)過程將獲得包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)及多種形式的支持，保障在最短時間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

（五）公司2020年1-9月及2019年同期營業(yè)收入結(jié)構(gòu)

2020年1-9月公司營業(yè)收入較2019年1-9月增加4.84億元，同比增長91.78%。其中：1）產(chǎn)品銷售收入較去年同期增加1.95億元，同比增長37.09%。其中：特瑞普利單抗銷售收入6.89億元，同比增長30.91%。2）專利許可收入較去年同期增加2.09億元，均為公司與美國禮來制藥公司（以下簡稱“禮來制藥”）合作新冠中和抗體項(xiàng)目許可收入，其中：首付款1,000萬美元，里程碑收入2,000萬美元。營業(yè)收入的增長也帶動了公司應(yīng)收賬款的增加，截至2020年9月30日公司應(yīng)收賬款余額為4.02億元，較去年同期增加2.39億元，其中：應(yīng)收禮來制藥1.45億元，其余應(yīng)收賬款的增加均來自于特瑞普利單抗銷售增長，該部分款項(xiàng)預(yù)期均能在賬期內(nèi)正?；乜睢?

二、根據(jù)公司2020年5月6日披露的公告，公司將其產(chǎn)品JS016在大中華地區(qū)外開展研發(fā)活動、生產(chǎn)和銷售的獨(dú)占許可授予禮來制藥，禮來制藥將向公司支付現(xiàn)金、銷售分成；禮來制藥可能會按照雙方同意的條款和條件，以7500萬美元認(rèn)購公司新發(fā)行的H股股份。公眾號文章稱，禮來制藥已宣布停止了JS016相關(guān)的臨床研究。請公司：（1）說明與禮來制藥在JS016授權(quán)交易中有關(guān)股份認(rèn)購條款的具體考慮，相關(guān)交易安排是否符合一般商業(yè)邏輯；（2）披露JS016境外臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況。

回復(fù)：

（一）禮來制藥在JS016授權(quán)交易中有關(guān)股份認(rèn)購條款

在醫(yī)藥公司的商業(yè)合作中，為加深雙方的合作意愿及長遠(yuǎn)的共同利益，結(jié)合技術(shù)轉(zhuǎn)讓/授權(quán)與股權(quán)投資進(jìn)行深化合作，是比較常見的合作模式之一。在公司與禮來制藥的上述合作中，除落實(shí)了技術(shù)轉(zhuǎn)讓/授權(quán)外，雙方經(jīng)公平協(xié)商，同意進(jìn)一步開展協(xié)商禮來制藥對公司進(jìn)行股權(quán)投資的合作。禮來制藥是一家全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司，其證券亦在紐約證券交易所上市。公司希望在合適的市場條件、及符合監(jiān)管要求的前提下，能通過股權(quán)投資安排深化與禮來制藥的長期合作，進(jìn)一步確立公司的市場地位，令股東構(gòu)成更多元化，與禮來制藥實(shí)現(xiàn)雙贏。

關(guān)股份認(rèn)購條款的具體考慮，相關(guān)交易安排是否符合一般商業(yè)邏輯；（2）披露JS016境外臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況?；貜?fù)：（一）禮來制藥在JS016授權(quán)交易中有關(guān)股份認(rèn)購條款在醫(yī)藥公司的商業(yè)合作中，為加深雙方的合作意愿及長遠(yuǎn)的共同利益，結(jié)合技術(shù)轉(zhuǎn)讓/授權(quán)與股權(quán)投資進(jìn)行深化合作，是比較常見的合作模式之一。在公司與禮來制藥的上述合作中，除落實(shí)了技術(shù)轉(zhuǎn)讓/授權(quán)外，雙方經(jīng)公平協(xié)商，同意進(jìn)一步開展協(xié)商禮來制藥對公司進(jìn)行股權(quán)投資的合作。禮來制藥是一家全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司，其證券亦在紐約證券交易所上市。公司希望在合適的市場條件、及符合監(jiān)管要求的前提下，能通過股權(quán)投資安排深化與禮來制藥的長期合作，進(jìn)一步確立公司的市場地位，令股東構(gòu)成更多元化，與禮來制藥實(shí)現(xiàn)雙贏。

截至本回復(fù)公告日，公司與禮來制藥未就前述股權(quán)投資簽訂任何具有法律約束力的股份認(rèn)購合同。

綜上，公司與禮來制藥采用的上述合作模式可以優(yōu)化合作雙方的利益，更好地推動藥物研發(fā)合作，該等交易安排系合作雙方平等協(xié)商的結(jié)果，符合一般的商業(yè)邏輯，也對合作雙方有利。

（二）JS016境外臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況

截至本回復(fù)公告日，JS016在國內(nèi)外的臨床進(jìn)展以及該項(xiàng)目和禮來制藥的合作均一切順利，不存在應(yīng)披露而未披露事宜。根據(jù)www.clinicaltrials.gov公示信息，禮來制藥停止的ACTIV-3臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)在COVID-19患者中開展的評估LY-CoV555聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（瑞德西韋）對比安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（瑞德西韋）的III期臨床試驗(yàn)，該研究不涉及本公司產(chǎn)品JS016，只涉及禮來制藥的另一個中和抗體LY-CoV555。截至本回復(fù)簽署日，JS016已順利完成中國、美國2項(xiàng)健康受試者I期研究。在國內(nèi)，由公司發(fā)起的一項(xiàng)在新冠病毒感染者中評價JS016初步臨床療效和安全性的國際多中心Ib/II臨床研究仍按計劃進(jìn)行。JS016同時正在美國開展1項(xiàng)由禮來制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501）

三、公眾號文章稱“君實(shí)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)是一個大專生多過博士，一大半都是本科畢業(yè)的團(tuán)隊(duì)，而領(lǐng)導(dǎo)這支團(tuán)隊(duì)和這家公司的，是一對沒有任何生物學(xué)科背景的父子?！闭埞狙a(bǔ)充披露研發(fā)人員的具體構(gòu)成，核心技術(shù)人員的科研背景，以及近期核心技術(shù)人員的變化情況。

回復(fù)：

（一）研發(fā)人員的具體構(gòu)成

作為創(chuàng)新驅(qū)動型生物制藥企業(yè)，公司高度重視技術(shù)創(chuàng)新。公司已組建專業(yè)知識儲備深厚、行業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，多數(shù)來自于國內(nèi)外知名制藥企業(yè)、頂尖學(xué)府和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，在新藥發(fā)現(xiàn)、藥學(xué)研究、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和監(jiān)管事務(wù)等全產(chǎn)業(yè)鏈，都有相應(yīng)的人才儲備。

截至2020年11月12日，公司全體員工中，本科及以上學(xué)歷的員工數(shù)量為1,630人，占員工總?cè)藬?shù)的70.08%，其中博士45人，碩士370人。公司2017年末、2018年末、2019年末、截至2020年6月30日及截至2020年11月12日，公司研發(fā)人員數(shù)量分別為101人、159人、415人、526人及620人，占員工總?cè)藬?shù)比例分別為32.48%、26.50%，29.20%，28.05%及26.66%。研發(fā)人員數(shù)量呈顯著增長趨勢，目前已較2017年末增長513.86%。

截至2020年11月12日，公司研發(fā)人員及全體員工的學(xué)歷構(gòu)成具體如下：

截至2020年11月12日，公司研發(fā)人員擁有本科及碩士學(xué)歷的研發(fā)人員占研發(fā)人員總數(shù)量的88.23%，他們扎根于公司實(shí)驗(yàn)室、臨床開發(fā)、質(zhì)量管理等重要研發(fā)部門，構(gòu)成了研發(fā)團(tuán)隊(duì)的中堅(jiān)力量。博士學(xué)歷的研發(fā)人員主要擔(dān)任公司各研發(fā)團(tuán)隊(duì)的核心骨干，是公司各項(xiàng)研發(fā)工作中的領(lǐng)軍人才，發(fā)揮著重要的引領(lǐng)作用。同時，公司的核心管理層團(tuán)隊(duì)均在醫(yī)藥領(lǐng)域深耕多年，擁有涵蓋整個藥品開發(fā)全生命周期不同階段的出色專業(yè)知識，參與包括創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、監(jiān)管審批、藥物警戒及生產(chǎn)等藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，推動公司在全球?qū)用嬲归_全產(chǎn)業(yè)鏈運(yùn)營工作。在公司現(xiàn)任董事、高級管理人員中，7名擁有博士學(xué)位，NING LI（李寧）、張卓兵、SHENG YAO（姚盛）、馮輝、GANG WANG（王剛）等均參與公司的相關(guān)研發(fā)工作。

公司目前的研發(fā)人員中，有38人為大專學(xué)歷，這些員工大多從事研究工作的配合和支持工作，暫未直接參與核心的研發(fā)活動。參考同行業(yè)科創(chuàng)板上市公司公開信息，大專學(xué)歷的研發(fā)人員占研發(fā)人員總數(shù)的比例大多在10-15%。在公司研發(fā)崗位上，不論學(xué)歷高低，低年資的技術(shù)人員可以在有經(jīng)驗(yàn)的專家指導(dǎo)下協(xié)助基礎(chǔ)性研發(fā)工作。員工學(xué)歷的高低與工作能力、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也并不是絕對必然的聯(lián)系，上述人員為公司日常技術(shù)活動的開展也提供了較好的輔助。

整體而言，公司目前的研發(fā)團(tuán)隊(duì)中，既有具備扎實(shí)專業(yè)素養(yǎng)和良好教育背景的人員，又有擁有豐富的新藥成功開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐能力的人員，技能全面、素質(zhì)過硬，公司人才儲備全面且雄厚。

（二）核心技術(shù)人員的科研背景

2017年1月1日年至2020年10月12日，公司核心技術(shù)人員為SHENG YAO（姚盛）、馮輝、張卓兵、HAI WU（武海）。該四名核心技術(shù)人員自公司設(shè)立早期即參與公司的經(jīng)營管理，并在上述期間主持或參與了公司的相關(guān)研發(fā)活動，在技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著引領(lǐng)和帶頭作用，截至2020年10月12日，該四名核心技術(shù)人員的科研背景如下：

截至本回復(fù)公告日，公司核心技術(shù)人員為SHENG YAO（姚盛）、馮輝、張卓兵。公司核心技術(shù)人員在生物制藥領(lǐng)域具有豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾在中外重要研究機(jī)構(gòu)和跨國藥企任職，主導(dǎo)或參與多個創(chuàng)新藥物的研發(fā)，尤其是針對腫瘤藥物研發(fā)擁有豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

（三）近期核心技術(shù)人員的變化情況

2020年10月15日，公司在上海證券交易所官網(wǎng)披露了《關(guān)于公司副總經(jīng)理暨核心技術(shù)人員離職的公告》（臨2020-030）。公司時任副總經(jīng)理、核心技術(shù)人員HAIWU（武海）先生因個人原因，于2020年10月13日申請辭去公司副總經(jīng)理職務(wù)，辭職后，HAI WU（武海）先生仍擔(dān)任公司董事。公司核心技術(shù)人員數(shù)量由4人變化為3人。

HAI WU（武海）先生雖在公司任職期間主要參與了公司JS001、JS002、JS004等抗體藥物項(xiàng)目早期的研發(fā)工作，但上述在研項(xiàng)目的主導(dǎo)參與人員包括仍在職的馮輝、張卓兵、SHENG  YAO（姚盛）三位核心技術(shù)人員，因此，HAI  WU（武海）先生的離職不會影響上述在研項(xiàng)目及核心技術(shù)的推進(jìn)與實(shí)施，亦不影響公司專利權(quán)的完整性。

最近三年內(nèi)，公司的核心技術(shù)人員保持穩(wěn)定，僅有一名核心技術(shù)人員（即HAI WU（武海）先生）辭任職務(wù)，其變動是由于個人工作調(diào)整等原因而進(jìn)行的正常變動，HAIWU（武海）先生辭任核心技術(shù)人員后仍擔(dān)任公司董事，對公司日常經(jīng)營及管理均有積極指導(dǎo)意義，其離職不會對公司的持續(xù)經(jīng)營能力產(chǎn)生重大不利影響。

特此公告。

上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司

董事會

2020年11月14日